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Los ultra conservadores e inquisitoriales jueces llevaron a cabo un acto de fe contra los curas aztecas a fines del siglo XVI. Edictos oficiales publicados de vez en cuando durante los dos siglos posteriores, y que amenazaban a los heréticos que proclamaban tener visiones debido a la ingestión de hierbas ilícitas (principalmente hongos, peyote y semillas de dondiego de día), dan cuenta de la dificultad de suprimir completamente el crecimiento silvestre de sustancias psicodélicas. Pocos cultos en los que se utilizaban hongos sobrevivieron y no fueron conocidos por el resto de la civilización sino hasta la década de los 50. La visión oficial a principios del siglo XX, era que el hongo mágico no existía, sólo correspondía a otro nombre para el peyote.

El antropólogo mexicano Blas Pablo Reko puso en duda esta teoría. El ingeniero Roberto Weitlaner fue el primer hombre blanco en conseguir teonanacatl, pero los especímenes que mandó a Harvard en 1936 se pudrieron antes de llegar y no se pudieron identificar. En 1938, la hija de Weitlaner asistió a una ceremonia con hongos mágicos. En ese mismo año, Schultes identificó dos especies de teonanacatl, Stropharia cubensis y Panaeolus sphinctrinus, y notó una forma de Psilocybe. Quince años después, Weitlaner escoltó a los Wasson al remoto pueblo montañoso de Huautla de Jiménez en Oaxaca, donde observaron el rito sagrado con hongos. Luego conocieron a la ahora legendaria curandera María Sabina, quien valientemente destruyó barreras culturales al permitirles (junto con el fotógrafo de la revista Life quien lo filmó) experimentar el estado que resulta de la ingesta de hongos, y convertirse así en las primeras personas no indias - desde los días de Cortéz- en maravillarse con hongos alucinógenos. Al año siguiente, el micólogo parisino Roger Heim acompañó a Wasson a México e identificó 24 especies y varias subespecies que pertenecen a tres géneros: Psilocybe, Stropharia y Conocybe. Algunas eran desconocidas por el micólogo, pero todas producían los efectos típicos del viaje con LSD. Por esta razón, Heim le entregó algunas especies a Hofmann, quien confirmó sus efectos psicodélicos tras experimentar un viaje con una dosis moderada, en su laboratorio en Suiza. "Todo se volvió mexicano" para el químico suizo (esto demostró ser un efecto característico de la droga). El médico bajo supervisión, en un momento incluso se dirigió hacia un cura azteca que empuñaba un cuchillo y Hofmann esperaba que éste lo sacrificara. Al mismo tiempo, su desapego le permitió divertirse con lo absurdo de la alucinación. El "peak" de su viaje le permitió tambalearse en un "remolino de colores y formas", ya que la psilocibina (y la mescalina) produce muchas más visiones de colores que el LSD, y para los norteamericanos y europeos, imágenes de un pasado más terrenal y primitivo.

La generosidad de María Sabina fue recompensada en 1962, cuando Hofmann le trajo algunas pastillas de psilocibina que él había sintetizado en los laboratorios de Sandoz. Ella señaló que las pastillas eran tan efectivas como los hongos, y que ya no se limitaba a la temporada de siembra de los hongos para producir sus artes curativas.

Con respecto al uso entre los Nativos Americanos, las ceremonias con hongos (o ágape: banquete del amor) se celebran sólo cuando es necesario resolver problemas graves; esto es, cuando se necesita una profecía para diagnosticar una enfermedad, dar información sobre personas u objetos perdidos, o predecir el futuro. La preparación mental del que ingiere hongos se caracteriza principalmente por la abstinencia de comida y sexo antes del viaje. El lugar donde se realiza es la cabaña de la curandera. Siguiendo con la tradición de prohibición, la ceremonia sólo se efectúa de noche, a puertas cerradas. La dosis depende del peso corporal y la edad; se comen hongos crudos y sin lavarse. La curandera, quien guía el ágape, debería ingerir dos veces o no ingerir nada. Ella canta veladas (canciones propias de los ritos con hongos) intermitentemente durante la noche. La ceremonia termina con un sueño reponedor y una comida matinal en conjunto.

Casi una docena de especies diferentes de Psilocybe (la mejor conocida que es P. mexicana), junto con otras de los cercanamente relacionados géneros Stropharia (el S. cubensis, "hongo sagrado de excremento de vaca" o San Isidro, se reclasificó hace poco como P. cubensis), Conocybe y Panaeolus, son parte del grupo de hongos sagrados conocidos que aún tienen un uso ritual en 9 tribus mexicanas. Pero esta no es toda la historia. Hongos psilocibios (que contienen psilocibina) se han encontrado en regiones tan diversas como el Pacífico noroeste y sureste de Estados Unidos (particularmente en la región Gulf Coast), Inglaterra (donde se les llaman Cápsulas de Libertad), Australia, Colombia y Camboya. Una prueba común, pero no definitiva para conocer el contenido de psilocibina, es ver si la parte dañada de un hongo machucado se vuelve azul dentro de 30 minutos (ocurre lo mismo con otras especies, junto con una o dos que son venenosas, por lo que guías campestres deberían acompañar la "cacería de hongos").
Hofmann identificó los dos agentes activos presentes en los hongos psilocibios, en 1958, como psilocibina (O-fosforil-4-hidroxi-N-dimetiltriptamina) y psilocina, un derivado altamente inestable (químicamente el mismo, sin el grupo fosfórico agregado). Aparentemente, la psilocibina se convierte en psilocina en el cuerpo. Ambas son alucinógenas del tipo indol derivadas de la triptamina,metabolito importante del triptófano, el único aminoácido del tipo indólico y precursor potencial de los alcaloides de este tipo. Estos son compuestos que incluyen LSD, DMT, bufotenina, ibogaína, harmina y yombina; como también serotonina, sustancia neurotransmisora); todos, menos los últimos, son alucinógenos. La psilocibina y la psilocina son de la segunda clase del tipo de indóles naturales que tienen; o bien un grupo hidroxilo o uno fosfato en la posición cuatro (el más involucrado en la actividad psicodélica) del anillo bencénico. En la década de los 60, químicos crearon homólogos de la psilocibina (CZ-74, CMY-16, CEY-19) y psilocina (CY-39, CX-59), que estaban disponibles para investigadores "calificados" por medio de NIMH.

Los efectos del hongo psilocibio y de la psilocibina sintética son muy parecidos, lo que indica que no hay nada más presente en los hongos que inhiba sus efectos psicoactivos. En dosis más bajas, (menos de 4 miligramos de psilocibina o, entre el rango de dos a cuatro hongos dependiendo del tamaño) uno se vuelve laxo, eufórico y cae en una introspección de ensueño; uno se separa emocionalmente del ambiente. Los efectos con dosis de entre 10 y 12 miligramos son profundos, con marcadas alteraciones en la percepción del tiempo y el espacio, y en la conciencia que se tiene de la imagen de uno y su cuerpo. Se producen poderosas alucinaciones visuales y auditivas, a menudo de imaginerías mexicanas y aztecas: formas geométricas abstractas marcadamente articuladas, fantásticos paisajes y vistas; a veces da una alegría exagerada. El viaje al pasado remoto, durante el cual el sujeto permanece como un observador si involucrarse, es común. Generalmente se produce una sensación de unidad entre uno, el hongo y el dios presente en el hongo.

La potencia de la psilocibina es casi 200 veces menor que la del LSD, pero actúa más rápidamente produciendo efectos entre 15 a 30 minutos luego de ingerirla, que se acentúan en una hora u hora y media. El viaje es más corto y dura alrededor de 5 a 6 horas, y por esta razón algunos psiquiatras la prefieren, especialmente aquellos que trabajan con grupos o niños. Al igual que el LSD, el uso de psilocibina en terapias guiadas puede revelar los mecanismos profundamente enraizados de desórdenes neuróticos. Fue utilizada ampliamente en psicoterapia a fines de la década de los 50 y comienzos de los 60, antes de caer bajo las mismas leyes que prohiben las otras sustancias psicodélicas sintéticas. Todas las especies de Psilocybe y Panaeolus son actualmente ilegales, sin embargo, la imposición de la ley a penas puede cubrir el reino de recolección de hongos que actualmente prevalece.

La psilocibina y los hongos psilocibios constantemente se han falsificado en el mercado ilícito de las drogas psicodélicas. Ocasionalmente, se vendía en las calles psilocibina farmacéutica a comienzos y mediados de la década de los 60, y cápsulas de hongos secos fueron traídas desde México por personas que viajaban allí en gran número para participar en ceremonias en las que utilizaban hongos y recolectaban sus propias especies. Pero cuando usuarios clandestinos, alertas de la amplia difusión de informes del supuesto daño que causa el LSD a nivel cromosomático y el escándalo de sobredosis con STP, comenzaron a pedir drogas psicodélicas orgánicas; hongos corrientes comprados en tiendas y alterados con LSD (Pseudopsilocybe hofmannii aislado por B. Ratcliffe), aparecieron en las calles aparentando ser hongos sagrados.

Un repunte en la búsqueda de hongos sagrados comenzó a fines de la década de los 60 y continuó sin decrecer. Los norteamericanos viajaban a México, donde los hongos cuestan entre 40 centavos y cuatro dólares por dosis dependiendo de si se han conseguido en los pueblos montañosos o las ciudades. La gente que fue a Colombia para reunirse con Mama Coca se dio cuenta de que los hongos psilocibios existían allí en gran cantidad. En esta misma época, varios guías de hongos clandestinos señalaron algo que ya era sabido por algunos antiguos residentes de la costa noroeste del Pacífico en Estados Unidos, desde Bolinas en California hasta British Columbia: era posible conseguir Stropharia cubensis durante la temporada de lluvias. Variedades particularmente activas se han encontrado al oeste de Oregón y el área de Puget Sound. S. cubensis es el hongo que más puede ser encontrado en Estados Unidos, si no a nivel mundial: es la única especie no endémica a un área particular.

Los hongos que no se comen luego de ser recogidos pueden secarse o congelarse secos con una pérdida leve del potencial. Desde hace algún tiempo, la plantación casera de hongos mágicos es considerado un acto ilícito. Desde 1975, frascos de S. cubensis producidos a partir de esporas de hongo del centeno esterilizado se han cultivado y comercializado. Un frasco Mason que contiene micelio (una red de filamentos filiforme que comprende el cuerpo principal del hongo), y es capaz de producir un gran número de hongos, cuesta 75 dólares. Ya no es necesario buscar hongos con propiedades psicodélicas en bosques tropicales o en forraje de vacas. "La carne de los dioses" se puede plantar en un frasco en la casa, cosechar en seis semanas y por la noche comerla en una habitación oscura, mientras se escuchan los cantos propios de los ritos con hongos de María Sabina, en una radio con audífonos.