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Tras una completa verificación, el proyecto de investigación con drogas psicodélicas consideró que los determinantes principales de cualquier viaje eran el ambiente, la preparación y la dosis. Si el ánimo del sujeto proyectaba aprehensión y ansiedad, las primeras etapas, durante las cuales la alerta sensorial aumenta, a menudo eran perturbadoras. Es posible tomar con anticipación un tranquilizante suave como Librium o Valium para evitar que esto suceda. Las personas demasiado racionales que poseen poderosas estructuras del ego pueden resistir el efecto por un rato; mientras más tiempo se resistan, más tiempo permanecerán en un estado infernal, prisioneras de sus egos. Si los sujetos olvidan que han ingerido la droga, podrían experimentar una sensación de estar volviéndose locos; también se pueden generar sentimientos de aislamiento existencial o abandono. La preparación del viaje es muy importante. Una habitación u objeto que parezcan aterradores, un comentario o una reacción de alguien mal entendidos, la aparición repentina de un extraño, nubes negras que tapen el sol, incluso un corte en la música pueden activar un estado de pánico y estremecimiento. Una persona que ha ingerido alguna droga psicodélica se vuelve muy impresionable.

Para lidiar con malos viajes o estados de pánico temporales, investigadores de Harvard desarrollaron el concepto de guía. Este es un usuario de drogas psicodélicas experimentado y familiarizado con la cartografía del espacio interno; puede estar bajo dosis bajas de entre 30 y 50 microgramos para poder sintonizar con el viajero. Los guías permanecen lo más discretos posible, participando sólo para prender una vela o cambiar la música. Si se produce un estado de pánico, estos le recuerdan al sujeto abandonarse a los efectos temporales de la droga; ellos tranquilizan sin actuar como figuras autoritarias.

Quinientos miligramos de niacina (ácido nicotínico) pueden contrarrestar suavemente los efectos de un mal viaje. Sin embargo, en las salas de emergencia de los hospitales, se suministra el poderoso tranquilizante toracine a personas lo suficientemente desafortunadas como para llegar ahí. La acción del toracine es tan abrupta que las consecuencias son desagradables. Las clínicas gratuitas y la "medicina rock" desarrollaron el método "talk down" (conversaciones para bajar a los sujetos a la realidad) para manejar las crisis de pánico, especialmente durante conciertos de rock masivos, donde el uso de variadas drogas y la falta de identificación de los productos era sorprendente.

Los comienzos de la década de los 60, marcaron un vuelco en el uso de las drogas psicodélicas, ya que Cambridge se convirtió en el centro de investigación norteamericano. Leary, Alpert, Ralph Metzner y sus asociados se vieron profundamente influenciados por el acercamiento humanista iluminado de Huxley a estas drogas. Estos las consideraban como liberadores mentales, catalizadores para producir rápidamente cambios conductuales deseables. Ponían atención a factores no farmacológicos y realizaban sesiones en salas de estar. Iniciaban a sus sujetos en este tipo de drogas (con un observador directo), incluyendo a prisioneros en sus celdas. Walter Pahnke, Walter H. Clark y Alan Watts demostraron que las drogas psicodélicas eran capaces de producir un experiencia religiosa. Cristianos y judíos encontraron a Dios gracias a las drogas psicodélicas, al igual que los paganos.

Los psiquiátras, educadores y teólogos conservadores reaccionaron negativamente frente a estos métodos y peticiones de investigación revolucionarios. La policía se remeció cuando cubos de azúcar impregnados con LSD comenzaron a verse fuera de los campus: este es el comienzo del uso recreacional y del mercado negro del ácido. La FDA (Food and Drug Administration) ordenó a Sandoz restringir la distribución de LSD. Leary y Alpert fueron despedidos de Harvard en medio de una publicidad que prontamente convertiría al LSD en una palabra de uso común, sinónimo de "droga pesadilla", generador de repentinos estados psicóticos, extraños e incontrolables, y recién nacidos deformes.

Tras la muerte de Huxley en 1963, Leary se convirtió en la personalidad dominante dentro de la emergente cultura psicodélica. Su carismática exhuberancia y estilo evangélico sedujo a mucha gente, especialmente a los jóvenes que fumaban marihuana. En una millonaria mansión en Millbrook, Nueva York, Leary y sus colegas montaron un prototipo de comunidad psicodélica a partir de Castalia de Hesse y la última novela de Huxley, Isla. Al igual que en 1800, el Instituto Neumático de Humphry Davy, en el que se usaba gas hilarante, atrajo a creativos artistas, la vanguardia cultural y a sabios de lo oculto y la religión oriental. Leary y Alpert redactaron la Política de Expansión de la Conciencia, un manifiesto por el derecho a explorar y cambiar el sistema nervioso humano. La Experiencia Psicodélica, un libro guía para viajar, se basaba en el Libro Tibetano de los Muertos, en el que los estados de la experiencia psicodélica eran similares a los bardos, el paso del alma entre la muerte y el renacimiento. Los "rezos psicodélicos" de Leary, arreglados para ser escuchados durante una sesión con LSD, se crearon a partir de las enseñanzas del sabio chino Lao-tse. Se lanzó también la revista The Psychedelic Review and Inner Space. El arte y la música psicodélicos comenzaron a florecer dentro del grupo radical de vanguardia. Alan Watts escribió elocuentemente acerca del significado religioso de los psicodélicos en The Joyous Cosmology, y Allan Ginsberg, poeta líder de los Beat y activista pro marihuana, declaró que Dios se había manifestado en forma de una pastilla, ya que El sabía que a Estados Unidos le era necesaria una sustancia para acordarse de que El existía.

Durante lecturas de colegas y programas de conversación, Leary comparó el descubrimiento del LSD con la invención del microscopio y trazó un mapa de los niveles de conciencia activados por diferentes drogas, desde heroína (sueño o letargo) al LSD (molecular). Su consigna "Turn on, Tune in, Drop out" (enciéndete, sintonízate, déjalo todo) aterrorizó el centro de Estados Unidos, especialmente cuando los medios de comunicación comenzaron a informar que los jóvenes se estaban dejando crecer el pelo y amando comunitariamente, que fumaban marihuana, consumían ácido y se burlaban de la peleada lucha de los trabajadores con horario. Luego de allanamientos policiales encabezados por el general Gordon Liddy y la clausura de Millbrook, Leary comenzó una religión llamada Liga para el Descubrimiento Espiritual, y pidió que se le permitiera usar ácido como un sacramento, tal como se autorizó el uso del peyote en la Native American Chruch. A los lectores de la revista Playboy, les describió el LSD como el mejor afrodisíaco en la historia; organizó "celebraciones psicodélicas" en todo el país mientras apelaba contra un arresto por 30 años por unos cigarrillos de marihuana, cargo por el cual finalmente fue puesto en prisión.

En 1965, un millón de personas había consumido ácido, sólo unos 50.000 legalmente. En los siguientes tres o cuatro años, de cinco a 10 millones más desafiaron la ley y probaron la droga. Junto con el consumo de marihuana, el del ácido fue la forma más ampliamente difundida de actividad psicoquímica durante la época de oro de la psicodelia. Aquellos que ingerían ácido se sentían ligados místicamente a todos quienes lo hacían, y la mayoría trataba de seducir a quienes querían. Los consumidores de drogas psicodélicas emigraron desde barrios de clase media y periféricos hacia grandes ciudades (especialmente a Haight Ashbury en San Francisco, y al sudeste de Manhattan), y hacia asentamientos rurales. Se desarrolló una subcultura basada en la experiencia tribal, una selección de hermanos y hermanas, una reunión y mezcla de energías individuales; la creación de nuevos estilos de vida. El prototipo del consumidor de droga se convirtió en el tema de uno de los más grandes sucesos mediáticos de la historia: el Hippie, símbolo de pelo largo, amor libre y drogas no convencionales.

El LSD fue considerado el combustible que potenciaba la revolución neurológica, sociológica, sexual y espiritual por millones de jóvenes en Occidente, y trajo consigo un conflicto generacional, expresado de la manera histórica usual de represión política, levantamiento social, y posicionamiento de la prensa. Cuando el movimiento psicodélico fue desactivado, muchas de sus hábitos ya se habían incorporado a la tendencia principal del estilo de vida norteamericano.

A mediados de la década de los 60, en un ambiente de histeria creado por los medios de comunicación, el Congreso comenzó a tener audiencias de casos de esta última amenaza juvenil que incluía consumo de marihuana, disturbios a favor de los derechos civiles y quema de tarjetas del servicio militar obligatorio. La prensa le dio extensa cobertura a asesinos consumidores de LSD y a orgías y desordenes causados por los consumidores de esta droga. Asimismo se mencionó a unos pocos inescrupulosos investigadores médicos que declararon que el LSD causaba ceguera a los que miraban directamente al sol (un fraude admitido), y que las mujeres embarazadas que consumían LSD podían dar a luz a recién nacidos deformes (prontamente se comprobó que esto era falso: la aspirina y el café causan mayor daño a nivel de cromosoma que el LSD). En 1996, el Congreso declaró que el LSD y otros psicodélicos eran drogas peligrosas, y establecieron que la posesión, la fabricación y la venta correspondía a un delito menor (considerado delito grave en 1968) en la enmienda de ley realizada a la ley de control de abuso de drogas (The Drug Abuse Control Amendment Act).

Debido a que el LSD se puede sintetizar fácilmente y la ergotamina tartatro o el maleato de ergonovina podían ser obtenidos lícitamente como una base para las preparaciones (amida de ácido lisérgico de la planta dondiego de día y las semillas hawaianas del árbol palo de rosa podían reemplazarlas cuando los alcaloides de ergot estaban restringidos), para suplir la demanda, los esforzados alquimistas trabajaban en laboratorios clandestinos temporales o en los departamentos de química de universidades, fuera de las horas de trabajo. A diferencia de los traficantes de otras drogas, los fabricantes y traficantes de LSD a menudo proyectaban un aire espiritual. Se decía que era posible notar la pureza de la droga mirando los ojos de la persona que la ofrecía. Generalmente, el ácido era barato (uno o dos dólares por dosis) y en varias ocasiones era entregada gratuitamente, por razones promocionales.

El alquimista pionero dedicado al ácido en Estados Unidos fue Bernard Roseman, quien fue arrestado a comienzos de década de los 60 bajo la ley de importación, a pesar de que jurara ante la corte que la droga la había producido él mismo luego de aprender química orgánica bajo su influencia. La más temprana forma de mercado negro del ácido fueron cubos de azúcar impregnados con una solución de LSD (el que se disuelve fácilmente en alcohol etílico), aplicados con un gotero, que estuvieron disponibles en la calle entre 1963 y 1966. Debido a que la aplicación era al azar, las dosis de este producto variaban, pero generalmente era una dosis completa (250 microgramos). El LSD producido por Sandoz ya existía, y a veces era comercializado en cubos de azúcar.

La primera marca comercial de ácido que se encontró en el mercado negro fue la de Augustus Owsley Stanley III: White Lightning, Purple Hazard y Blue Cheer. Fue la mejor que estuvo disponible entre 1966 y 1968; para algunos la mejor clandestina. Venía en pequeñas tabletas de 250 a 400 microgramos. Algunos decían que contenían un poco de anfetamina, que potencia los efectos de todos las drogas psicodélicas. El resultado era un veloz y eléctrico viaje, que producía un torbellino de efectos sensoriales, disolvía el ego y proporcionaba un fuerte "peak". Owsley, según se cree, distribuyó millones de dosis, muchas de ellas a la escena hippie de San Francisco: en los salones de baile Avalon y Fillmore, en festivales psicodélicos y conciertos de rock al aire libre, para pruebas de ácido y a lo largo de Hight Street, contribuyendo a un renacimiento de la música, las artes gráficas, la moda y a un estilo de vida que San Francisco exportaba a otras partes de Estados Unidos y de alguna manera a Europa Occidental.

Entre White Lightning y su mejor marca más cercana, Sunshine, circulaba una serie de potentes tabletas y cápsulas de LSD, a menudo con nombres pintorescos: Chocolate Chip, Flying A, Double Domes, Microdots, Orange Wedges, Four-Ways, Pink Swirls. El costo era de 50 centavos o un dólar si la fuente era cercana; dos a tres dólares si se exportaba a la parte central de Estados Unidos. El ácido Sunshine, que salió a la luz en 1969, era un poderoso y confiable pedazo de papel naranjo (o verde, azul, o rojo), que estimulaba la creatividad, y era fabricado al norte de California por una comunidad espiritual de traficantes -asentada en Laguna Beach- llamada The Brotherhood of Eternal Love. De hecho, Sunshine era un homólogo del LSD llamado ALD-52, con cerca de un 90% del potencial del LSD (tiempo después el ALD-52 fue considerada, al igual que el LSD, una droga ilegal en el juicio contra dos alquimistas de Sunshine, Nick Sand y Timothy Scully). Menor cantidad de alquimistas copiaron esta manera de sacar provecho de su fama, y aparecieron varias pseudo formas de Sunshine, incluyendo una que contenía un poco de estricnina (que proporciona una subida inicial como la del LSD, pero es altamente tóxica). Aparte de anfetaminas y estricninas, otros contaminantes del ácido eran PCP y STP, y varios alcaloides de ergot y cicloalcaloides que no se extraen en el proceso de fabricación. La verdadera alquimia es siempre muy difícil; la ergotamina tartatro se hizo escasa luego de que se establecieran las leyes antipsicodélicas. La oxidación y la luz destruyen la molécula de LSD-25. La gente se volvió perspicaz y cautelosa con respecto a la calidad del ácido disponible, pero siempre ha sido posible encontrar LSD aceptablemente bueno, si uno así lo quiere.

El otro tipo de mercado negro de ácido importante era Blotter. Una gota de LSD absorbida por papel secante generaba líneas de manchas redondas y oscuras que se podían quitar con un tajo e incluso cortar en pedazos para luego desprenderlas. El ácido Blotter más imaginativo era comercializado con el nombre impreso de Mr. Natural, creado por R. Crumb. Blotter generalmente viene en dosis que varían entre 50 y 150 microgramos. Este tiende a descomponerse de alguna manera más rápidamente que otros, pero tiene la ventaja de que puede ser enviado fácilmente por correo de primera clase.

Probablemente, con respecto a la calidad, la maravilla de ingeniería del ácido fue Windowpane. Llamada originalmente Clear Light por sus fabricantes, apareció en las calles por 1972 en pequeños cuadrados aplanados de gelatina transparente impregnados uniformemente con LSD. Windowpane contenía poca, o casi nada de, anfetamina y generaba un viaje calmado; generalmente eran necesarias dos dosis para una dosis completa. Podía ser enviado debajo de una estampilla.

En los últimos años, el ácido clandestino generalmente ha venido en dosis más suaves; sin embargo, siempre ha sido posible encontrar LSD más puro y fuerte por todos lados. El precio de una dosis, de alguna manera, es más caro -entre uno y tres dólares- en Estados Unidos; y casi el doble en Europa. Se dijo que las personas que sólo habían ingerido ácido clandestino, nunca tomaron LSD. Si bien esto puede ser cierto, no tiene mucha importancia, ya que varias sustancias sintéticas similares al LSD-25, tal como sus homólogos ADL-25, LSD-59 y Mirror Image LSD, también abren las puertas de la percepción.

Incluso luego de que la prensa olvidara el tema, el LSD siguió siendo la droga más frecuentemente sujeta a análisis de drogas callejeras, como las realizadas por el laboratorio Pharm Chem hasta 1947, cuando se reemplazó por cocaína. Sin embargo, ya no hubo ningún otro escenario de LSD como el de la década de los 60 y comienzos de los 70. Los usuarios de LSD habían comprendido su importancia y dejaron de consumirlo, aunque algunos realizan viajes ocasionalmente para acordarse de la experiencia. Para algunos, el LSD es como el yoga en términos de terapia personal: un estímulo a la creatividad artística y las relaciones, y eleva el placer sensual. Aquellos que ingirieron LSD y otras drogas psicodélicas a mediados de la década de los 70, estaban quizás más preparados para la experiencia que sus pares de la década de los 60. Los estados generados por el uso de ácido ya casi no necesitan atención médica.

A pesar de que el LSD se sigue clasificando como sustancia de la Lista I, con usos restringidos, la investigación legal con LSD podría prontamente volver al nivel de precrisis de la década de los 50. La investigaciones se ven favorecidas especialmente por ciertos grupos de sujetos: los enfermos terminales (a partir del ejemplo de Huxley y el trabajo del doctor Eric Kast), niños autistas, casos graves de alcoholismo y adicción al opio, y casos de enfermos mentales que no responden a drogas ni terapias convencionales. El descubridor del LSD predijo que la más temprana forma de comercialización de LSD legal predecible sería en dosis de 25 microgramos para aliviar la depresión.